Rechech kanse: Segonde ki pa gen anpil gres ka lakoz tumors nan selil fwa nomal

Kasinom Hepatocellular (HCC) se kalite ki pi komen nan kanse nan fwa kwonik nan granmoun ak koz ki pi komen nan lanmo nan pasyan ki gen siwoz fwa. Li fet nan anviwonman an nan enflamasyon fwa kwonik ak se tre korije ak kwonik epatit viral enfeksyon (epatit B oswa C), alkol or toksin (tankou aflatoxin). Seten maladi, tankou emochromatoz ak α1-antitrypsin deficiency, kapab tou siyifikativman ogmante risk pou yo devlope kasinom hepacellular. Obezite, dyabet ak ki pa alkol steatohepatis (NASH) ap monte fakte risk pou kasinom hepatocellular (HCC).

Ki baze sou sa a, Pwofese Sarah-Maria Fendt soti nan Laboratwa telefon selile ak metabolic Regleman laboratwa a nan VIB-KU Leuven Kanse Biyoloji C dirije ekip la karakterize repons lan etabolik ki te koze pa disponiblite a nan gres segonde nan fwa a anvan devlopman nan maladi a. Apre li fin resevwa yon kout tem ki pa gen anpil gres, lasante anba lot kondisyon ki te montre pi wo glikoz epatik konpare ak las sou yon ki pa gen anpil kontwol, ak kontribisyon glucose pou serine ak aktivite kaboksi pwive ogmante. Rezilta rechech ki gen rapo yo te pibliye sou entenet nan rechech la kanse jounal ak tit la nan "Gres pwovoke dudui du glucose du nan selil fwa ki pa transfome ak ankouraje tumorigenes fwa".

Cheche yo te travese Ila obez mis ak Lysm-Cre mis pou kreye lape ak yon liy mieloid ki pa fonksyonel IRE1α. De-jou-fin vye granmoun IRE1α-KO mis ak sovaj-kalite (WT) mise te injected subcutanously ak streptozocin (STZ), ak mis gason te manje yon gwo gres, rejim alimante, ak rejim kolestewol (Lwes Rejim Lwes, WD) nan komansman an. 4 semen pou semen 21. Kontwol myeloid IRE1α-KO ak sovaj-kalite mise resevwa piki PBS epi yo te manje yon rejim alimante matche. Mis sa yo te evalye pou obezite, dyabet, NASH ak HCC. Popilasyon an makrofajik fwa te evalye pa FACS-separe subpopulation makrofajik pa sitometri koule ak sekans RNA. Rezilta yo nan etid la te montre ke piki a nan STZ ak WD mennen nan tolerans ki gen pwoblem, avanse NASH ak fibrozyon ak fomasyon HCC. Konpare ak WT mis, malgre degre a menm jan an nan steatosis fwa ak enflamasyon, Mieloid IRE1α-KOSTZ misk te montre pi ba jen nivo glucose glucose nan komansman an nan WD manje, amelyore tolerans glucose ak febli apre semen 17 nan WD manje devlopman nan HCC. Transcriptomics analiz de WT liver Kupffer selil, makrofaj ak monosiet devwale chanjman yo fenotypic nan sa yo sibtip selil pandan devlopman nan NASH-HC. Liver Kupffer selil ak makrofaj izole soti nan mis ak mis ak deficiency IRE1α te montre desann-reglemante wout ki enplike nan aktivasyon sistem iminite ak metabolik wout (selman nan selil Kupffer), pandan yo ap chemen ki enplike nan divizyon selil ak du Li se reglemante nan monosiet. Diferans transkripsyonel sa yo ap atire pandan devlopman NASH-HCC.

Li te jwenn ke piki a nan STZ ak WD mennen nan pwoblem tolerans glucose, avanse NASH ak fibwoz ak HCC fomasyon. Konpare ak WT mis, malgre degre a menm jan an nan steatosis fwa ak enflamasyon, Mieloid IRE1α-KOSTZ misk te montre pi ba jen nivo glucose glucose nan komansman an nan WD manje, amelyore tolerans glucose ak febli apre semen 17 nan WD manje devlopman nan HCC. Transcriptomics analiz de WT liver Kupffer selil, makrofaj ak monosiet devwale chanjman yo fenotypic nan sa yo sibtip selil pandan devlopman nan NASH-HC. Izole selil Kupffer ak macrophages macrophages soti nan mis ak myeloid IRE1α te montre ke chemen ki gen rapo ak aktivasyon sistem iminite ak wout metabolik yo te desann-kontwole (selman nan selil Kupffer), pandan yo ap chemen ki gen rapo ak divizyon selile ak du Li se upregulated nan monosiet.

Plis rechech yo te jwenn ke konpare ak rejim nan kontwol nan mis ekspoze a karsinojen fwa, yon rejim ki pa gen anpil gres ka amelyore fomasyon an nan HCC. Kelkeswa background dyetetik, chanjman ki fet nan glucose du yo te sanble ak sa yo ki te jwenn nan fwa mis yo te ekspoze a gres untransformed. Sepandan, nan twoub sou yon ki pa gen anpil gres ak tisi fwa sou yon ki pa-tumor ki pa gres ki pa gen anpil gres, kalite lipid espesifik yo ogmante. Rezilta sa yo endike ke gres ka endike glucose-medyate chanjman etabolik nan selil fwa untransformed, menm jan ak sa yo yo te jwenn nan HCC. Palmitate ekspoze stimul pwodiksyon an nan espes oksijen reyaktif ak uptake ki vin apre glucose ak laktat sekresyon nan selil fwa ak selil kanse fwa.

Cheche yo te jwenn tou ki bay HF / HS ki pa gen anpil, te ensidan kanse nan fwa te tre akselere, paske 85% nan L.G6pc -/- mis devlope plizye tumors fwa apre mwa 9, nan ki 70% yo te klase kom HCA ak 30% yo te klase kom HCC. Devlopman nan twonpe ki gen rapo ak mak yo tre eksprime malsen nan kanse fwa, savwa alfa-fetoprotein, Glypican 3 ak β-katen. Anplis de sa, L.G6pc - / - fwa ekspoze yon pet nan suppressor ime. Sa ki enteresan, L.G6pc -/- steatosis manifeste kom yon eta ki ba-enflammatwa, ki se pa tankou evidan tankou sa yo ki nan fwa sovaj-kalite. Sa a se ki gen rapo ak mank nan tranzisyon epithelial-mesenchymal ak fibroz, pandan yo ap HCA / HCC montre pasyel epithelial-meseneymal tranzisyon an nan absans la nan TGF-β1 ogmantasyon. Nan HCA / HCC, glycolysis se karakterize pa ekspresyon an evidan nan PK-M2, diminye a nan mitochondrial OXPHOS ak diminisyon nan piruvate nan mitokodria, konsa konfime "Warburg-tankou" phenotype la. Sa yo chanjman etabolik mennen nan rediksyon an nan kapasite defans antioksidan, autophagy ak kwonik estres retikilasyon nan fwa a ak tumors nan L.G6pc -/-. Enteresan, autophagy aktive nan HCA / HCC.