Bristol-Myers Squibb jak2 inibite Inrebic (fedratinib) se sou yo dwe apwouve nan Inyon Ewopeyen an

Bristol-Myers Squibb (BMS) denyeman te anonse ke Medsin Ewopeyen an Ajans (EMA) Komite pou pwodwi Medsinal pou Itilizasyon Imen (CHMP) te bay yon opinyon revizyon pozitif rekomande apwobasyon an nan tre selektif JAK2 inibite Inrebic (fedratinib) pou itilize prensipal tretman nan maladi ki gen rapo ak splenomely (elaji sentom nan pasyan granmoun ak myelofibrosis, myelofibrosi apre policythemia vera, thrombocythemiemi myelofibrosis, ki gen ladan moun ki pa te resevwa JAK inibitor (JAK inibitor-nayiv pasyan) ak pasyan ki te resevwa ruxolitinib (Jaka /Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2 inhibiteurs) (JAK inhibitor pasyan ki trete).

Koulye a, opinyon CHMP a pral soumet nan Komisyon Ewopeyen an (EC) pou revizyon, ki anjeneral fe yon desizyon revizyon final nan mwa 2. Si ou apwouve, Inrebic yo pral vin premye tretman an nouvo pou myelofibrosis nan Ewop nan ane ki sot pase yo 10, epi li pral tou premye a siyifikativman diminye volim larat nan pasyan myelofibrosis ki te echwe tretman ruxolitiniblnib oswa ki te trete ak inhibitors JAK. Ak sentom chay yon fwa pa jou oral terapi.

Inrebic te akeri pa Bristol-Myers Squibb a US $ 74 milya dola akizisyon de Xinjiji. Nan mwa Dawou 2019, Inrebic te apwouve pa US FDA a pou itilize nan entemedye-risk-2 ak gwo risk (entemedye-2 / segonde-risk) prensipal oswa segonde (policythemia oswa pos-esansyel trombocythemia) zo marrow tretman nan pasyan granmoun ak fibwoz. Inrebic te apwouve atrave pwosesis revizyon priyorite FDA a e li te deja akode desen dwog ofelen.

Myelofibrosis se yon maladi zo grav ki detwi ko a nomal pwodiksyon selil san. Apwobasyon sa a fe Inrebic premye dwog la nouvo pou myelofibrosis apwouve pa US FDA a nan deseni ki sot pase a, epi yo pral bay pasyan ki gen yon nouvo opsyon tretman chak jou oral. Nan 2011, Novartis / JAK1 / JAK2 inibitor Jakafi (ruxolitinib) te apwouve pa FDA a epi yo te vin dwog nan premye trete myelofibrosis.

Li ta dwe remake ke nan Etazini, se enfomasyon preskripsyon pwodwi Inrebic a akonpaye pa yon avetisman bwat nwa, ki endike risk pou yo serye ak fatal phalopathy (blesi sevo oswa malfonksyonman), ki gen ladan Wirnic la. Nan etid klinik, 1.3 % (n = 8 / 608) nan pasyan ki ap resevwa tretman Inrebic devlope seve phalopathy, ki 0.16% (n = 1 / 608) te mouri. Encephalopathy Wernicke a se yon ijans nerolojik ki te koze pa yon defisyans nan Thiamine (vitamin B1). Tout pasyan yo ta dwe teste pou nivo thiamine anvan yo komanse tretman Inrebic ak detanzantan pandan tretman. Pasyan ki gen deficiency thiamine pa ka komanse tretman; ta dwe thiamine ta dwe ranfose anvan tretman. Si se ansefalopati sispek, terapi Inrebic ta dwe sispann imedyatman ak thiamine paran yo ta dwe komanse. Siveye jiskaske sentom disparet oswa amelyore ak thiamine nivo nomalize.

Diane McDowell, MD, Vis Prezidan nan Zafe Medikal Global Bristol-Myers Squibb Hematology, te di: "Nan dis ane ki sot pase yo, pa te gen okenn opsyon tretman pou ruxolilitinib nan pasyan ki gen avanse myelofibros. Sa a maladi zo ki ra se karakterize pa febles ak splenomely. Gwo. Opinyon pozitif CHMP a sou Inrebic ranfose angajman nou yo amelyore estanda a nan swen pou pasyan ki gen maladi refraktwa san. Nou ap tann apwobasyon Komisyon Ewopeyen an."

Pwoje devlopman Inrebic a konsiste de etid miltip (ki gen ladan faz III etid klinik JAKARTA ak faz II etid klinik JAKARTA2). Yon total de 608 pasyan te resevwa omwen yon tretman (doz ranje: 30mg 800mg), nan ki ka 459 nan pasyan myelofibrosis, ki gen ladan pasyan 97 ki te deja resevwa Jakafibro tretman.

Opinyon revizyon pozitif CHMP a yo baze sou rezilta yo nan etid la JAKARTA ak etid la JAKARTA2. JAKARTA se yon etid owaza, plasbo-kontwole nan 289 pasyan ki gen prensipal oswa segonde myelofibrosis ki pa te deja trete ak inibitorite JAK. Li evalye de doz (400mg ak 500mg) nan Inrebic kont Efikasite ak sekirite nan plasbo. Rezilta yo te montre ke apre nan fen sizyem sizyem nan tretman, 37 (n = 35 / 96) pasyan nan gwoup la Doz Inrebic 400mg te gen yon rediksyon nan ≥35% nan volim koule konpare ak baz, ak 40 (n = 36 / 89) pasyan te gen sentom jeneral nan myelofibrosis Not yo te amelyore pa ≥50% soti nan baz la, ak gwoup la plase te 1 % (n = 1 / 96) ak 9 (n = 7 / 81), ak done yo te statistikman diferan (tou de p<>

JAKARTA2 se yon etid sel-bra, etid ouve-etiket fet nan 97 pasyan ki gen prensipal oswa segonde myelofibrosis ki te deja trete ak Jakafi evalye efikasite ak sekirite nan Inbredik (komanse doz 400mg). Rezilta yo te montre ke tretman Inrebic te montre yon pousantaj repons klinikman siyifikatif. Pami pasyan ki gen entansyon-a-trete (ITT, nou = 97), 31% nan pasyan te gen rediksyon volim touche ≥35% apre sizyem nan tretman. Nan sa yo pasyan 97, 79 (81%) te rankontre rezistans jakafis la etwat oswa krite enlerans. Nan kout sa a, pwoposyon nan pasyan ki gen rediksyon volim touche ≥35 nan fen sik la 6th te 30 % (95% CI: 21, 42), ki te konsistan avek pousantaj la repons obseve nan popilasyon ITT la. Anplis de sa, nan popilasyon ITT la (95% CI: 18, 37) ak enkli nan analiz la krite stenoz (95% CI: 17, 39), pwoposyon nan pasyan ki gen yon pousantaj remisyon sentom ≥ 50 te 27%.

Molekile estrikti nan fedratinib (foto sous: Wikipedia)

Engredyan aktif aktif famasetik la fedratinib, ki se yon inibitor oral ki aktif kont kalite sovaj-kalite ak mutation-aktive Janus ki gen rapo ak kinaz 2 (JAK2) ak FMS-tankou tirosine kinaz 3 (FLT3). fedratinib se yon abitid selektif nan JAK2. Konpare ak manm fanmi an JAK1, JAK3 ak TYK2, li gen yon efe ki pi wo inhibitory sou JAK2. Abormal deklanchman nan JAK2 se ki asosye ak twoup myelopliferative (MPN), ki gen ladan myelofibrosis ak policythemia vera.

Nan model selil ki eksprime mitasyon yo aktive JAK2 oswa FLT3, fedratinib ka diminye fosphorylation nan transducteurs siyal ak aktivate nan transkripsyon (STAT3 / 5), inibit pwoliferasyon selile, ak pwovoke lanmo selil apoptotik. Nan yon model sourit nan maladi myeloproliferative kondwi pa JAK2V617F, fedratinib bloke fosphorylation nan STAT3 / 5, amelyore siviv, ak amelyore sentom maladi ki gen rapo, ki gen ladan lekopya, ematokrit, snomegaly, ak fibroz.