Savolitinib gen anpil sipriz e li gen gwo potansyèl pou tretman kansè miltip

Aktivasyon nòmal nan chemen MET ka jwenn nan anpil kalite kansè, espesyalman nan kansè nan poumon, ki se yon sib kondwi trè enpòtan. MET proto-onkogene a egziste sou bra a long nan kwomozòm imen 7, ak pwodwi a pwoteyin kode se c-MET pwoteyin, ki te gen aktivite tirozin kinaz. Timè ka jwenn pwopagasyon nòmal ak agresivite nan chemen HGF / MET sou-aktive.

Savolitinib (AZD6094) te dekouvwi pa famasetik Hutchison Whampoa e aktyèlman devlope pa famasetik Hutchison Whampoa ak AstraZeneca. Li se yon trè selektif c-Met reseptè tirozin kinaz inibitè. Nan ane sa a konferans medikal&# 39 a, Savolitinib te etone plezant e li te montre gwo potansyèl pou tretman.

1. MET afekte pronostik la nan kansinom selil ren papilèr, inhibiteurs MET yo pi bon pase tretman estanda

Papillary ren selil kansè (PRCC) se kalite ki pi komen nan ki pa klè kansè selil ren, kontablite pou apeprè 10% a 15% nan maladi renal. Depi MET onkojèn mitasyon ka patojenèz la nan kèk pasyan PRCC, anpèchman nan MET mitasyon siyal chemen pouvwa gen yon terapi apwopriye vize. 2020 Ameriken klinik nkoloji konferans lan (ASCO) te anonse rezilta yo nan faz III SAVOIR etid la plis evalye efikasite nan Savolitinib konpare ak tretman sunitinib estanda nan MET-kondwi PRCC.

Sa a se yon louvri-etikèt randomize etid klinik. Pasyan ki gen metastatik PRCC ak mitasyon konfime MET (MET ak / oswa HGF anplifikasyon, ogmante kantite kwomozòm 7 ak / oswa MET kinaz domèn mitasyon) yo te owaza divize an de gwoup, respektivman Resevwa tretman Savolitinib (600m, yon fwa pa jou) ak tretman sunitinib (50mg, yon fwa pa jou), tretman pou 4 semèn / sispann pou 2 semèn. Pwen esansyèl etid prensipal la te evalyasyon komite revizyon endepandan (BICR) nan pwogresyon-gratis siviv (PFS) dapre RECIST 1.1. Pwen segondè Segondè gen ladan siviv an jeneral (eksplwatasyon), pousantaj repons objektif (ORR), ak sekirite ak tolerans.

Kòm nan koupe done yo nan mwa Out 2019, sèlman 60 nan 180 pasyan yo te planifye yo te owaza (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Pifò pasyan yo gen yon nimewo ogmante nan kwomozòm 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) epi yo pa te resevwa tretman anvan (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Konpare ak gwoup la Savolitinib, PFS, eksplwatasyon an ak ORR nan gwoup la Savolitinib tout amelyore nimerik: PFS yo nan gwoup la Savolitinib ak gwoup la sunitinib yo te 7.0 mwa vs 5.6 mwa (HR=0.71, P=0.313); OS yo te estime vs 13.2 mwa (HR=0.51, P=0.110); ORR te 27% (9/33) vs 7% (2/27), 6-pousantaj kontwòl maladi (DCR) respektivman Li se 48% vs 37%, ak DCR 12-mwa a se 30% vs 22%.

Malgre ke kantite pasyan ak tan swivi yo limite, Syvotinib te montre efikasite ankouraje, ak konpare ak sunitinib, sekirite li yo amelyore anpil.

2. MET inhibiteurs ka siyifikativman anpeche kwasans lan nan selil kansè nan gastrik anplifye pa MET

Ekspresyon nòmal nan mukin ka ankouraje tranzisyon epitelyal-mesenchymal (EMT), ki mennen nan fòmasyon timè. Chemen ki gen rapò ak timè gen ladan c-MET ak β-catenin ki gen rapò ak mukin. 2020ASCO te anonse yon etid debaz ki eksplore karakteristik ekspresyon yo nan MET, MUC5AC, MUC5B ak MUC6 EMT siyal wout nan kansè nan gastric moun (GC) liy selil, ak plis ankò klarifye diferans ki genyen nan sansiblite nan liy selil sa yo nan Tepotinib.

Etid la evalye aktivite anti-timè nan Tepotinib nan liy selil GC. Efè Tepotinib sou viabilité selil (IC50), lanmò selil apoptotik, EMT, c-MET, ak β-catenin siyal wout yo te analize pa MTS, sikometri koule, lwès transfòmasyon ak an tan reyèl PCR (qRT-PCR) metòd.

Tepotinib gen yon efè inhibition dòz-depandan kwasans sou SNU620, MKN45 ak KATO ampl selil anplifye pa c-MET, epi yo ka pwovoke apoptoz, men Tepotinib pa gen okenn efè ki ka geri ou sou MKN28 ak AGS selil ak redwi c-MET. Tepotinib ka siyifikativman redwi nivo fosforilat c-MET, total c-MET, fosforilate ERK, total ERK, β-katenin ak c-Myc pwoteyin nan selil SNU620 ak MKN45. Okontrè, dwòg la mwens aktif sou selil KATO Ⅲ yo. Tepotinib siyifikativman redwi ekspresyon de MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B ak c-Myc ak lòt jèn EMT-pwomosyon nan MET eksprime selil GC, ak ogmante ekspresyon de GSK3β ak ECAD ak lòt jèn inhibitif MUC5AC ak MUC6 EMT. Nan modèl la grèf sourit, volim timè nan sourit nan Tepotinib 10mg / kg / d chak jou gwoup tretman oral la te siyifikativman redwi, ak istolojikman, Tepotinib pwovoke plis nekwoz pase gwoup kontwòl la.

Done yo endike ke Tepotinib ka gen yon efè ki ka geri sou c-MET anplifye GC, ak syans klinik yo bezwen konfime efè sa a ki ka geri ou.

3. Kansè nan poumon ki pa Peye-Ti - Sevotinib Domestik Faz II anrejistre Etid klinik (NCT02897479)

Nan reyinyon anyèl ASCO a nan 2020, ekip Pwofesè Lu Shun ki soti nan lopital Thoracic nan Inivèsite Shanghai Jiaotong rapòte sou tretman MET 14 exon sote mitasyon PSC (kansomòm sarcomatoid poumon) oswa lòt subtip NSCLC ak Syvotinib. Dènye rezilta rechèch klinik yo. Nan sa a Chinwa milti-sant, yon sèl-bra faz faz etid, 70 pasyan ki gen MET 14 mitasyon sote exon yo te enkli ladan li. Rapò PSC a te wo tankou 35.7%, ak 45 ka (64.3%) nan lòt subtip NSCLC. Pasyan an te resevwa Syvotinib 600 mg (pwa ≥ 50 kg) oswa 400 mg (pwa kò< 50="" kg)="" yon="" fwa="" pa="" jou="" pou="" yon="" peryòd="" 21="" jou="" jiskaske="" maladi="" a="" pwogrese="" oswa="" toksisite="" ki="" pa="" akseptab="" ki="" te="" fèt.="" pwen="" final="" rechèch="" prensipal="" la="" se="" pousantaj="" repons="" objektif="" (orr)="" evalye="" pa="" komite="" revizyon="" endepandan="" (irc)="" selon="" estanda="" recist="" v1.1.="" pwen="" segondè="" segondè="" gen="" ladan="" to="" kontwòl="" maladi="" (dcr),="" dire="" nan="" remisyon="" (dor),="" tan="" aksyon="" (ttr),="" pfs,="" 6-mwa="" pfs="" pousantaj,="" siviv="" an="" jeneral="" (os),="" sekirite="" ak="">

Dapre analiz sougwoup ki baze sou subtip patolojik, ORR nan pasyan PSC te 50%, DCR a te 90%, ak DoR a pa gen ankò yo te rive jwenn; ORR nan pasyan ki gen lòt subtip NSCLC te 48.8%, DCR a te 95.1%, ak DoR la te rive nan 9.6 mwa, ak yon PFS medyàn rive nan 9.7 mwa. Selon analiz sougwoup la ki baze sou kantite liy tretman yo, ORR pasyan ki fèk trete yo te 54.2%, ak DCR te 95.8%; ORR nan pasyan trete yo te 46.0%, ak DCR la te 91.9%, ak DoR a pa t 'ankò te rive jwenn.

Syvotinib tretman ki gen rapò ak evènman negatif (AE) yo sitou klas 1 a 2. Reyaksyon ki pi komen negatif (≥15%) gen ladan èdèm periferik, kè plen, ki wo AST / ALT, ak vomisman. Ensidans la nan entèripsyon tretman akòz tretman ki gen rapò ak EA te ba, sou 14%, e pa gen okenn nemoni entèrstitisyon ki te fèt.

Koulye a, byenke pa gen okenn MET-TKI ki te apwouve nan Lachin, faz domestik II anrejistre etid klinik la (NCT02897479) nan orijinal Chinwa MET-TKI Savolitinib pou popilasyon Chinwa a te reyalize bon rezilta. Baze sou rechèch sa a, NMPA te deja trete Savolitinib nan tretman MET. Nouvo aplikasyon dwòg pou NSCLC ak 14 exon sote mitasyon te enkli nan revizyon priyorite a. Se konsa, lwen, nan syans klinik ki enplike plis pase 1,000 pasyan atravè lemond, Savolitinib te montre bon efikasite nan klinik nan yon varyete de timè ak jèn MET nòmal epi ki gen karakteristik sekirite akseptab. Nou espere Savolitinib pote nou plis sipriz nan rechèch swivi.