Kat eleman kle ak tandans devlopman nan ADC devlopman dwòg

Teknoloji ADCs (antikò-dwòg) se konekte antikò monoclonaux ak molekil dwòg ansanm atravè lyen, itilize sible espesifik nan antikò yo pou transpòte molekil dwòg pou sib tisi, redwi sistèm efè segondè toksik dwòg, amelyore fenèt tretman dwòg la elaji potansyèl la nan terapi antikò [1]. Apre ADC a ap sikile nan san an mare antigen sib la, li se rasi pa endocritosis clatrin medyatè. Konplèks la entegralize Lè sa a, antre nan andosome-lisosome chemen an, ak nan pifò ka yo, se premye transpòte nan andozom yo byen bonè, ak Lè sa a, lizyozom yo. Anviwònman asid la ak anzim pwoteyolitik lakòz degradasyon nan lizosomes ki gen ADCs, kidonk divilge dwòg sitotoksik nan sitoplas la. Medikaman citotoksi a lage Lè sa a, koule soti nan sitoplas la ak antren Apoptoz nan ensèsyon ADN oswa anpèchman nan sentèz microtubule. Se poutèt sa, sib kòrèk la, antikò, lyen ak chaj sitotoksik te vin kat faktè kle yo ki afekte ADC dwòg.

1. Nwayo kat eleman ki nan ADC dwòg

1.1 Seleksyon sib ki kòrèk la

Devlopman siksè nan ADC depann sou obligatwa a espesifik nan antikò nan antigèn la sib. Objektif ideyal ADC a se ekspresyon wo sou sifas selil timè, ki ba ekspresyon oswa ki pa gen ekspresyon nan tisi nòmal, oswa omwen limite a tisi espesifik, tankou CD138, 5T4, mesothelin, lesemi ak CD37. Objektif ki eksprime nan tisi nòmal pral enjere ADC dwòg, ki pa sèlman mennen nan" Off-sib" efè toksik, men tou diminye dòz la ADC rich nan tisi kansè nan ak diminye fenèt la ADC tretman dwòg.

Se aktivite ADC efikas ki gen rapò ak kantite antèn sou sifas selil la. Etid yo montre ke yo reyalize efikas aktivite ADC, omwen 104 antigèn yo gen obligasyon sou sifas selil la asire ke se yon dòz letal nan dwòg sitotoksik lage nan selil la. Akòz kantite limite antigèn sou sifas selil timè yo (kantite mwayèn antigèn pou chak sifas selil la se apeprè 5,000 a 106), epi pifò nan etap klinik ADC medikaman gen yon DAR mwayèn nan 3.5 a 4, se konsa ADC medikaman yo lage nan selil timè yo. Piti. Sa a se tou konsidere kòm yo dwe youn nan rezon ki fè prensipal pou echèk nan klinik nan ADC konbine avèk dwòg sitotoks konvansyonèl tankou metotrexate, paclitaxel ak antracycline antibyotik.

Anplis de espesifik ak ase ekspresyon, antigen nan sib optimal ta dwe tou lakòz efikas ADC internalizasyon. Obligatwa antikò a antigen sifas selil sib la kapab deklanche chemen internalizasyon de konplèks antikò-antigèn nan selil la, kidonk reyisi livrezon entrakelilè dwòg la.

Kounye a, antigen sifas diferans leykosit se premye objektif ADC lajman itilize. Kounye a, 20 ADC medikaman yo nan etap devlopman klinik gen 10 objektif (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) sou sifas antigaz leykosit la. Anpil medikaman ADC sib antigèn sifas lekou nan yon gwo limit paske antèn sa yo yo trè eksprime nan tisi timè, pa eksprime nan tisi ematopoyetik nòmal, oswa eksprime nan nivo trè ba.

Anplis de sa, gen kèk molekil reseptè solè timè yo te piti piti te jwenn yo dwe apwopriye objektif ADC nan klinik, tankou PSMA sou kansè nan pwostat, epidèrmik kwasans faktè reseptè EGFR ak ovè kansè nan tisi 4 ak lòt medikaman ADC antre nan klinik Faz II. Kadcyla apwouve pa FDA an 2013 ak yon sib nan HER2. Nan 2019, Padcev apwouve pa FDA a ak yon sib nan NECTIN4 se dezyèm ADC dwòg sib la apwouve pou tretman nan timè solid.

1.2 Seleksyon antikò

Segondè spesyalite molekil antikò se egzijans de baz pou reyalize efikasite ADC medikaman, konsa pou konsantre ajan sitotoksik nan sit timè. Repoze sou antikò segondè-vokasyon espesifik, nan adisyon a evite toksisite nan selil ki an sante, antikò ki manke espesifik timè ka elimine pa sistèm sikilatwa a, sa ki lakòz ADC dwòg" redwir" anvan yo rive tisi timè yo. Pou rezon sa a, dwòg sitotoksik yo anjeneral tache nan pòsyon Fc oswa rejyon konstan nan mAb a yo anpeche deteksyon an ak obligatwa nan antigèn la.

Paske sa yo molekil antikò 150kDa pa sèlman gen ladan plizyè sit natirèl pou konjigasyon, men yo ka tou modifye pou sit reyaksyon lòt, tout antikò ADC yo kounye a molekil IgG. Avantaj nan molekil la IgG se vokasyon segondè li yo pou antigèn la sib ak yon pi long mwatye lavi nan san an, ki mennen nan yon akimilasyon ogmante nan sit la timè. Konpare ak molekil lòt IgG1, IgG1 ak IgG3 gen pi fò antikò-depandan sitotoksisite (ADCC) ak konplèks-depandan citotoxicity (CDC), men paske IgG3 gen yon pi kout mwatye lavi, li se pa yon chwa ideyal pou ADC dwòg. Anplis de sa, konpare ak IgG2 ak IgG4, charnyèr la ki te fòme pa IgG1 nan selil la se fasil diminye, kidonk li difisil a pwodwi ADC dwòg ki baze sou pwodiksyon cystine. Se poutèt sa, paske IgG1 gen relativman fò ADCC ak CDC, long mwatye lavi, ak pwodiksyon fasil, pi ADC dwòg yo kounye a konstwi lè l sèvi avèk IgG1 echafodaj [3].

Iminojenisite ADC se youn nan detèminan prensipal sikilasyon mwatye lavi a. Early ADCs itilize sourit monoclonal antikò yo lakòz yon fò, egi repons iminitè (HAMA) nan kò imen an. Kounye a, pifò ADC yo itilize antikò imanize oswa antikò konplètman umanize.

An jeneral, mAb ideyal pou ADC achitekti ta dwe yon imanize oswa konplètman umanize molekil IgG1 ki ka oaza mare nan selil timè san yo pa kwa-reyaji ak selil ki an sante. Anplis de sa, ADC internalizasyon kapab yon faktè enpòtan olye ke yon faktè absoli pou tretman siksè.

1.3 Seleksyon molekil toksin (chaj)

Molekil toksin yo se yon faktè kle nan siksè nan ADC devlopman dwòg. Se sèlman yon ti pati nan antikò a sou fòm piki nan kò a akimile nan tisi timè solid, se konsa premye a se gen molekil toksik sub-nanomolè (IC50 valè 0.01-0.1nM). Charj apwopriye. Anplis de sa, molekil toksik yo dwe gen gwoup fonksyonèl apwopriye ki ka makonnen, gen fò sitotoksik, yo idrofob, epi yo trè ki estab nan kondisyon fizyolojik.

Molekil toksik aktyèlman yo itilize pou ADC devlopman dwòg kapab divize an de kategori: microtubule inhibiteurs ak ADN ajan domaje, ak lòt ti molekil tankou α-amanitin (selektif RNA polymerase II inhibiteurs) yo tou anba etid [12]. Ansyen an reprezante pa MMAE ak MMAF (gratis dwòg IC50: 10-11-10-9M) nan Seattle 's Jenetik ak DM1 ak DM4 (gratis dwòg IC50: 10-11-10-9M) devlope pa ImmunoGen la. Lèt la reprezante pa Calichemicin, duocarmycins, ak Spirogen 's PBD (gratis dwòg IC50< 10-9m).="" sa="" yo="" toksin="" gen="" korespondan="" dwòg="" adc="" yo="" dwe="" eksplore="" ak="" devlope="" nan="" etap="" nan="" klinik.="" anpil="" konpayi="" yo="" tou="" ap="" devlope="" chaj="" pwòp="" yo,="" tankou="" nerviano="" syans="" medikal,="" mersanatherapeutics="" ak="" lòt="" konpayi="">

1.4 Seleksyon nan Linker

Malgre ke li enpòtan yo chwazi antikò espesifik ak chaj dapre kalite a nan selil timè, an tèm de farmakokinetik, famasi, ak fenèt ki ka geri ou, seleksyon an nan koneksyon ki apwopriye nan kontrent antikò ak chaj se kle nan siksè ADC konstriksyon. Koneksyonur ideyal la Yo dwe satisfè kondisyon sa yo: (1) Lyen asosye a bezwen ki estab nan sistèm sikilasyon san an, epi li ka byen vit lage chaj aktif yo lè li sitiye nan oswa tou pre selil yo timè. Enstabilite nan lyen la ap mennen nan liberasyon an twò bonè nan chaj, ki kapab lakòz nan tisi nòmal. Cell domaj. Genyen tou yon etid klinik ki montre ke estabilite ADC nan alkalwa velours se envès ki gen rapò ak reyaksyon negatif. Se poutèt sa, pou konbinezon an nan antikò, tisi timè ak chaj, li trè enpòtan yo detèmine asosye a ak estabilite ki pi bon. (2) Yon fwa ADC la entralize nan tisi timè sib la, linker a bezwen gen kapasite a yo dwe rapidman fize epi lage molekil toksik. (3) Hydrophobicity tou se yon karakteristik enpòtan konsidere pa linker. Gwoup ki asosye idrofob ak chaj idrofob anjeneral ankouraje agrégation nan molekil ADC ti, kidonk sa ki lakòz imunogenicity.

Linkers yo kounye a divize an de kategori: yon sèl se éklatan ki lye ak (asid-labile lyen, pwotese cleavable linkers, disulfure linkers), kalite prensipal la nan ADC dwòg; lòt la se ki pa Peye-cleavers lyen, ak diferans lan se si li pral nan Li se degrade andedan selil la.

Se Linker nan éklatan ki fèt yo pran avantaj de diferans ki genyen nan anviwònman an nan sistèm san an ak selil timè. Pou egzanp, asye-sansib koneksyonè yo anjeneral trè ki estab nan san an, men yo enstab nan lizyozom ki gen pH ki ba ak rapidman degrade, divilge gratis aktif molekil toksik (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Menm jan tou, pwojetè ki asosye avèk siyati a proteas yo ki estab nan san an, men nan lizyozom moun rich nan proteases (rekonèt sekans espesifik pwoteyin yo), yo rapidman fize yo lage molekil aktif toksik, menm jan ak Val-Cit. cathepsins (Adcetris (brentuximab vedotin)). Disulfide ki fèt an relasyon ki asosye ak sèvè a itilize ekspresyon wo nivo nan glutathione entrakelilè redwi, ak redwi kosyon disulfure degaje molekil toksik (IMGN-901 (anti-CD56-maytansine)) nan selil la.

Se linker a ki pa Peye-Kliv ki konpoze de lyezon ki estab rezistan a degradasyon proteaz e li trè stab nan san an. Li depann sou ADC konpozan antikò yo dwe konplètman degrade pa sitoplas ak lozomoz pwotèz, epi finalman degaje yon chaj lye nan résidus asid amine ki sòti nan antikò a degrade yo touye selil Kansè (tankou ado-trastuzumab emtansine, T-DM1, oswa Kadcyla). An menm tan an, ADC medikaman ki pa ka kole lyen la pa ka lage extracellularly, epi yo pa ka touye selil ki tou pre kansè pa" bystander efè&pous ;.

Natirèlman, se chwa a nan kalite Linker pre relasyon ak seleksyon sib. Pami dwòg yo ADC ak éklatan lyen, objektif yo se antigèn selil B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), ki te pwouve yo trè efikas nan vivo. Kontrèman, nan ADC dwòg ak ekleraj klè, objektif ki te konfime yo dwe endocytosed nan vivo ak rapidman transpòte nan lizyòmom yo gen ladan CD22 ak CD79b.

Li se objektif final la nan Linker asire liberasyon an espesifik nan dwòg gratis nan selil timè, ak kontwòl la nan toksisite dwòg tou se trè enpòtan. Nan fen a, se analiz ka-pa-ka bezwen deside ki jan parfètman chwazi linker ki apwopriye a, sib, ak molekil pwazon balans efikasite la ak toksisite nan ADC dwòg.

2. Istwa ADC devlopman dwòg wè chanjman yo nan nwayo kat eleman yo

Ka devlopman nan dwòg nkoloji ka remonte tounen nan mitan-ventyèm syèk la. Li te dekouvri ke azòt mouton detwi mwèl zo endividyèl ak tisi lenfoid pa vize rapidman divize selil kansè yo. Medikaman sa yo gen ladan asid folik ak analis pou piramid (metotreksit ak 6-mercaptopurine), microtubule polimerizasyon inibitè / pwomotè (vinka alkaloid ak taxan) ak ADN destriktè (antrakliklin ak azòt) Moutad [2]. Depi dwòg tretman kansè byen bonè pa sèlman vize selil kansè, men tou te gen yon efè touye sou tout selil divize nan kò a, ki mennen ale nan efè segondè grav nan pasyan yo, sa a anpil restriksyon dòz medikaman an ak endèks la ka geri nan dwòg la (maksimòm tolere dòz / minimòm efikas Dòz) se trè ba, fenèt la tretman se etwat. Medikaman ADC ka pèmèt selektif livrezon nan konpoze toksik nan selil kansè espesifik.

2.1 Premye jenerasyon ADC dwòg

Pami medikaman ADC premye jenerasyon an, medikaman antitumoral tankou mitomisin C, idarubicin, antrasiklin, N-asetil melphalan, doxorubicin, alkaloid vinka, ak metotèksate sitou pase atravè ki pa éklavaj. antikò.

Nan lane 2000, US FDA a apwouve premye antikò-medikaman an Gemtuzumab Ozogamicin (non komès Mylotarg, Wyeth, yon sipòtè de Pfizer). Sib la te CD33. Gemtuzumab Ozogamicin konsiste de twa pati: 1) Recombinant umanize IgG4 kappa monoclonal antikò Gemtuzumab; 2) sitotoksik N-asetil gamma calicheamicin; 3) Kalite asid-cleaving ki gen asid 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic (AcBut) ak 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) molekil Linker fonksyonèl. Molekil la Linker kovalans lyen calicheamicin ak antikò a monoclonal, ak rapò a dwòg-antikò ADR mwayèn 2 a 3. Apre yo te endocytosed pa selil sib, dwòg la degaje calicheamicin pa idrolize lyen, ki lakòz arè sikilasyon doub- ak apoptoz. Medikaman sa a sèvi pou trete leucemia myeloid egi CD33-pozitif.

Pita, li te jwenn ke Gemtuzumab Ozogamicin pa gen okenn avantaj klinik siyifikatif konpare ak lòt dwòg anti-kansè, e li gen toksisite fwa grav. Nan 2010, 10 ane apre lis la nan Gemtuzumab Ozogamicin, li te pran inisyativ la yo retire li nan mache a. Defisyans potansyèl tretman nan Gemtuzumab Ozogamicin gen ladan enstabilite nan lyen la, divilge 50% nan dwòg la pwodui chimik nan sou 48 èdtan; calicheamicin nan dwòg la se trè idrofob, to a obligatwa ak monoclonal antikò se 50%, toksisite a se wo, CMC pòv. Anplis de sa, gen etid ki montre ke monoclonal antikò Gemtuzumab ka otorize soti nan selil pa efluw ponp (MDR1 ak MRP1), epi pa gen okenn efè siyifikatif klinik konpare ak lòt anti-kansè nan dwòg.

2.2 Dezyèm jenerasyon ADC dwòg

Apre prèske 10 ane nan devlopman rapid nan dwòg monoclonal antikò, ak pi efikas anti-kansè nan medikaman ti molekil yo te dekouvri (100-1000 fwa). Dezyèm jenerasyon dwòg yo gen pi bon pwopriyete CMC pase premye jenerasyon ADC medikaman yo. Reprezantan dezyèm-jenerasyon dwòg yo enkli Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Sepandan, dwòg yo dezyèm jenerasyon gen yon etwat fenèt ki ka geri ou. Rezon prensipal ki fè se ke yo gen ki ba off-sib toksisite ak konpetisyon ak ki pa obligatwa ti antikò dwòg molekil pou objektif timè. Dezyèm jenerasyon an gen diferan rapò antikò dwòg (DAR) 0-8. Anjeneral, DAR depase 4, li pral montre ba tolerans, segondè efikasite eliminasyon Plasma ak efikasite ki ba nan vivo [3]. Pou egzanp, Brentuximab vedotin se 4, Ado-trastuzumab emtansine se 3.5, ak ozotamikamin Inotuzumab se 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (komès non Adcetris) te devlope ansanm pa Seattle Jenetik ak Millennium (yon sipòtè de Takeda famasi), e li te apwouve pa US FDA an nan mwa Out 2011. Sib la se CD30, ki gen twa pati: 1) CD30 vize chimèrism Kalite IgG1 kappa monoclonal antikò Brentuximab; 2) microtubule inibitè MMAE (monomethyl auristatin E); 3) pwojatès klivaj kalite lèkteur molekil maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). Linker kovalant marye MMAE ak antikò monoclonaux atravè résidus cystine, ak rapò medikaman-a-antikò DAR mwayèn 3 a 5. Apre Brentuximab vedotin se internalize pa selil la sib, MMAE sere pa pwotansa ka mare nan tubulin ak detwi selil' s microtubule rezo, ki mennen ale nan arestasyon sik selilè ak apoptoz. Endikasyon yo se lenfom Hodgkin' s, sistemik anaplastik lenfom gwo selil, manto limfom selil ak mykoz fungoides.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansine (non komès Kadcyla) te devlope pa Genentech (yon sipòtè de Roche), e li te apwouve pa FDA Ameriken an nan mwa fevriye 2013. sib la se HER2, ki gen twa pati: 1) Trastuzumab vize HER2 Anti; 2) estab lyezon thioether MCC (4- [N-maleimidomethyl] sikloheksan-1-carboxylate); 3) Microtubule inibitè DM1 nan kalite la derive maytansin. Konplèks MCC-DM1 la rele emtansine. Mwayèn rapò antòrye dwòg la DAR se 3.5. Ado-trastuzumab emtansine ankouraje arestasyon sik selilè ak apoptoz pa inhibition chemen an siyal HER2 ak detwi rezo a microtubule. Endikasyon an se metastaz kansè nan tete ki se HER2-pozitif e li te resevwa omwen trastuzumab ak taksan pou kont li oswa nan konbinezon.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (komès non Besponsa) te devlope ansanm pa Pfizer ak USB. Li te apwouve pa Ajans la Ewopeyen an Medikaman (EMA) nan mwa jen 2017 e li te apwouve pa US FDA a nan mwa Out 2017. Sib la se CD22, ki gen ladann twa pati Konpozisyon: 1) recombinant umanize IgG4 kappa monoclonal antikò Inotuzumab; 2) N-asetil-gamma-calicheamicin ki ka koze intracellulaire doub-bloke ADN repo; 3) Asid enstab molekil divizeur ki sele, ki se yon kondansasyon ki te fòme pa asid 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic (AcBut) ak 3-methyl-3-mercaptobutanehdrazide (ke yo rele tou dimethylhydrazide). Molekil la Lyen marye chay la nan N-asetil-γ-calicheamicin nan antikò a monoklonal. Chaj an mwayèn nan chak monoclonal antikò se 6 ak ranje a distribisyon se 2 a 8. Lè Inotuzumab Ozogamicin mare a antigen CD22 sou selil B, li se internalize nan selil yo, epi li se ajan an sitotoksik lage detwi selil yo. Endikasyon an se monoterapi pou tretman pou granmoun rle oswa REFRACTORY CD22-pozitif B-selil prekursè egi lenfoblastik egi lesemi (TOUT), apwopriye pou pasyan ki te resevwa omwen yon tirozin kinaz inibitè (TKI) echèk tretman pasyan ki gen rabatte oswa REFRACTORY B -kèl précurseur leucemia lenfoblastik egi (TOUT) ki se Philadelphia kwomozòm pozitif (Ph +).

2.3 Twazyèm-jenerasyon ADC dwòg

Kle nan dwòg yo twazyèm jenerasyon se sit-espesifik obligatwa, ki ka asire antikò-konjigatif dwòg ak klè DAR. Anplis de sa, optimize antikò, koneksyon, ak dwòg molekil ti ka siyifikativman amelyore efè a ka geri nan ADC dwòg. Medikaman reprezantan yo se Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Atravè obligatwa espesifik medikaman ti molekil ak antikò monoclonal, devlopman medikaman antikò-konjige ak valè DAR 2 oswa 4 pa te ogmante toksisite medikaman ak antikò monoclonal ki pa lye, amelyore estabilite dwòg ak farmakokinetik aktivite dwòg ak aktivite obligatwa a selil yo avèk pi ba nivo antigen.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (non komèsyal, Polivy) te apwouve pa FDA Ameriken an nan mwa jen 2019. Li te orijinal devlope ansanm pa Genentech (yon sipòtè de Roche) ak Seattle jenetik. Pita, Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) te akòde rechèch dwòg ak otorizasyon devlopman. Sib la se CD79b, ki gen ladan twa pati: 1) recombinant umanize IgG1 kapppa monoclonal antikò Polatuzumab vize CD79b; 2) Linker mc-val-cit-PABC (malimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) cleavable; 3) Ti molekil dwòg MMAE (monomethyl auristatin E). Antikò a ak MMAE yo te kovalans makonnen ak cystine via Linker. DAR an mwayèn te 3 ~ 4. Li te apwouve yo dwe itilize nan konbinezon ak bendamustine ak rituximab pou tretman an difize REFRACTORY. Pasyan ki gen adilt ki gen lenfom B-cell.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (non komèsyal, Padcev) te devlope ansanm pa Agensys (yon sipòtè de Astellas) ak Seattle jenetik, e li te apwouve pa FDA Ameriken an nan mwa desanm 2019 pou lis. Sib la se NECTIN4, Enfortumab vedotin konpoze ak twa pati: 1) Recombinant konplètman imen IgG1 imen monoclonal kappa enfortumab; 2) Molekil la Linker cleav mc-val-cit-PABC, sètadi malimidocaproyl-valyl-nitrilin-p-aminobenzyloxycarbonyl di ki kalite; 3) Ti molekil dwòg MMAE, monomètil auristatin E. MMAE makonnen ak kinsin nan monoclonal antikò atravè Linker, ak rapò an mwayèn nan dwòg monoclonal antikò DAR se 3.8: 1. Li apwouve pou pasyan granmoun ki te deja resevwa PD- 1 oswa PD-L1 inhibiteurs ak platinum ki gen chimyoterapi pou lokalman avanse oswa metastaz carcinome urotely.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (non komès, Enhertu) te apwouve pa FDA Ameriken an nan mwa desanm 2019 e li te devlope pa Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan se yon medikaman antikò-konjige vize HER2 e li konsiste de twa pati: 1) recombinant umanize IgG1 kappa kalite anti-HER2 monoclonal antikò trastuzumab; 2) Cathepsin B ki tache tetrapeptid GGFG molekil Kalite Linker; 3) Camptothecin dérivés ak yon chaj topoisomerase mwen anpèchman. Chaj la makonnen ak kinsin nan monoclonal anticorps a atravè lyen ki, ak yon valè DAR mwayèn de 8. Apwouve pou tretman pou pasyan granmoun ki pa kapab melanje oswa metastaz HER2-pozitif kansè nan tete ki te deja resevwa omwen de anti-HER2 terapi. .