Merck evobrutinib: premye a BTK inibite diminye biomarkers kle nan domaj ne / enflamasyon!

German famasetik jeyan Merck (Merck KGaA) denyeman te anonse done ki soti nan yon plasbo-kontwole faz II jijman nan reyinyon an anyel Ameriken nan Akademi Ameriken an nan Neurology (AAN) nan 2021. Jijman an te montre ke nan plizye sclerosis (Nan MS) pasyan, oral, tre selektif BTK inibitor evobrutinib tretman siyifikativman redwi san chen limye nerofilament (NfL) nivo, ki se yon biomarker kle nan domaj ne ak enflamasyon.

Li se vo mansyone ke evobrutinib se premye a ak selman BTK inibite ki te pwouve diminye biomarkers kle nan domaj ne ak enflamasyon nan pasyan MS. Nivo ki wo nan NfL nan san an yo asosye ak domaj neronal ak enflamasyon, epi yo ka predi nan sevo nan lavni nan atwofi ak pwogresyon maladi.

Pwofese Jens Kuhle, Direkte Sant Sclerosis miltip nan Lopital Inivesite a nan Basel, Swis, Swis, te di: "San NfL se yon biomarker ki ka kontwole aktivite maladi ak repons tretman. Sa a ka mwens chay ak plis sansib pase lot endikate klinik estanda pou pasyan MS. Done sa yo bay Sur kle nan wol posib la nan evobrutinib nan reglemante kou a klinik nan sclerosis miltip, ak plis montre ke anpeche nan BTK pa evobrutinib ka diminye domaj tisi ki asosye ak sclerosis miltip."

Nan sa a plasbo-kontwole faz II jijman nan evobrutinib nan pasyan ki gen rplonje sclerosis miltip (RMS), yon analiz pos-hoc evalye 166 pasyan ki gen vale NfL baz ak omwen yon vale pos-baz NfL. Done yo te montre ke konpare ak gwoup la plase, evobrutinib 75mg BID a (de fwa nan yon jou) gwoup te gen diminye nan pi gwo relatif nan nivo NfL nan 12th ak semen 24th. Kounye a, se rejim nan de fwa chak jou doz ak 75mg BID ekspoze ekivalan se ke yo te evalye nan pwoje a faz III, ki plan pou konplete enskripsyon pasyan nan 2021.

Rezilta prensipal yo nan faz sa a Etid II yo te pibliye nan jounal la New England nan Medsin nan 2019. Depi ogmantasyon an nan NfL se ki gen rapo ak andikap nan klinik ak nan sevo a nan MS, rezilta sa yo, konbine avek done ese klinik anvan ki konfime rediksyon an nan T1 Gd + lesions ak pousantaj repetition chak ane (ARR), plis sipote ipotez la ki entediksyon BTK ak evobrutinib kapab tou afekte sistem nan neve santral. Enflamasyon ak aspe pwogresis nan MS nan sistem neve a (CNS).

Nan yon lot rapo oral nan reyinyon anyel AAN a, BTK ak aktive (fosfoylate) BTK (pBTK) nivo nan selil B izole nan pasyan RMS yo te teste. Rezilta yo pi lwen sipote efe a nan evobrutinib sou patoloji a CNS nan pasyan MS. pBTK se tre eksprime nan subsets yo selil B nan pasyan RMS, ki gen ladan selil memwa eksprime T-parye ak CXCR3. Evobrutinib diminye migrasyon an nan CXCR3 + selil memwa B nan CNS monolayer selil imen an, sijere ke evobrutinib ka afekte aktivite a nan selil patojenik ak kontwole pwogresyon an nan MS.

Anplis de sa, yon analiz eksploratwa yo dwe anonse nan konferans lan triMS sou entenet sou Me 27 evalye relasyon ki genyen ant distribisyon an nan evobrutinib nan likid la serebrospinal (CSF) nan pasyan RMS ak konsantrasyon nan plasma. Plasma ak serebrospinal echantiyon likid yo te ranmase nan yon sougwoup nan pasyan MS trete ak 75 mg BID nan Faz II Open Label Ekstansyon (OLE) etid. Evobrutinib te detekte nan likid la serebwospinal nan tout pasyan enkli nan analiz la (nou = 9). Konsantrasyon nan nan likid serebwospinal se fondamantalman menm jan ak konsantrasyon nan plasma gratis. Sa a endike ke anplis entedi BTK sou selil periferik, evobrutinib kapab tou inibit selil B ak selil myeloid eksprime BTK nan CNS la, ki ka afekte pwogresyon maladi a nan MS.

Danny Bar Zohar, MD, Global Tet nan Devlopman Biznis nan Merck Healthcare, te di: "An jeneral, aktyel done preklinik ak klinik montre ke evobrutinib ka anpeche MS mekanism ki enplike nan aktivite maladi ak pwogresyon. Anplis de sa, te sistem neve santral la te pibliye ak prezante. Pwopriyete yo nan pénétrasyon sistem ak pousantaj la tre wo BTK okipe, sa yo rezilta plis konfime potansyel la gwo nan evobrutinib nan tretman an nan pasyan ki gen sclerosis miltip."

Estrikti chimik evobrutinib (sous foto: medchemexpress.cn)

Sclerosis miltip (MS) se yon maladi kwonik enflamatwa santral neve ak ki pi komen ki pa twomatik, enfimite maladi nerolojik nan jen moun. Li te estime ke apepre 2.8 milyon moun atrave lemond soufri soti nan sclerosis miltip. Malgre ke sentom yo ka varye, sentom ki pi komen nan MS gen ladan vizyon twoub, angoudi oswa pikotman nan ekstremite yo, ak fos ak pwoblem kowodinasyon. Kalite a repetition nan sclerosis miltip se ki pi komen.

Evobrutinib (M2951) se kounye a nan devlopman klinik yo eksplore potansyel li yo kom yon tretman pou plizye sclerosis (MS). Dwog la se yon oral, tre selektif inibit nan kinaz tyrosine Bruton nan (BTK). BTK jwe yon wol enpotan nan devlopman ak fonksyon nan yon varyete selil iminite ki gen ladan B lenfosit ak makwofaj.

Evobrutinib fet yo inibit pi gwo repons selil B, tankou pwoliferasyon, lage a nan antiko ak siktokin, san yo pa direkteman afekte selil T. Entediksyon BTK se kwe nan inibit otoantibody-pwodwi selil yo. Etid preklinik yo te montre ke BTK inibisyon ka gen yon efe ka gerizon sou seten maladi otoiminite. Kounye a, faz nan mondyal III pwoje devlopman klinik ap evalye evobrutinib pou tretman an nan MS. Pwoje a gen ladan 2 syans faz kle III, EVOLUTION RMS 1 ak 2. Evobrutinib kounye a nan devlopman klinik e li pa te apwouve pa nenpot peyi.