Done Pfizer PF-06939926 dènye: pwoteyin ki estab ekspresyon, fonksyon nan misk amelyorasyon ki dire lontan

Pfizer dènyèman lage dènye done yo nan klinik nan faz Ib nan esè klinik nan distans Duchenne distwofi (DMD) terapi jèn nan reyinyon an vityèl nan Sosyete Ameriken an pou jeni ak Terapi Cell (ASGCT) reyinyon anyèl la. Done Preliminè nan ti gason 9 anbilans DMD endike ke PF-06939926 terapi perfusion nan venn gen bon sekirite, ankouraje efikasite, ak evènman sekirite fasil pou kontwole.

An tèm de efikasite miltip ki gen rapò ekstremite mezire nan pwen an tan 12 mwa apre perfusion, PF-06939926 tretman te montre ki dire lontan ak estatistik amelyorasyon siyifikatif, ki gen ladan soutni nivo ekspresyon nan mini-distrofin, Polaris Mobile Fonksyon Evalyasyon echèl la (NSAA) nòt te gen. amelyore, ki se yon metòd pwouve pou mezire fonksyon nan misk.

DMD se yon maladi X ki lye ak devastatè ak ki menase lavi ki te koze pa mitasyon nan distrofin nan kodaj jèn, ki se nesesè pou kenbe estabilite manbràn nan misk ak fonksyon. Pasyan DMD' koripsyon nan misk piti piti deteryore avèk laj, epi yo bezwen asistans pou chèz woulant nan jèn yo. Malerezman, pasyan sa yo anjeneral mouri nan maladi nan ven yo. Li estime ke gen apeprè 10, 000 a 12, 000 DMD pasyan nan Etazini yo.

Dr Seng Cheng, Chèf Ofisye Syantifik nan Pfizer Inite a rechèch maladi ra, te di:" Baze sou done yo ankourajan efikasite preliminè ak evènman sekirite kontwole yo obsève nan etid la Faz Ib, nou kwè nou ka pote yon potansyèl nan DMD ti moun Révolusionèr. terapi. DMD se yon maladi devastatè ki gen gwo bezwen medikal ki pa satisfè. Nou avanse pwojè faz III a san pèdi tan. Apre apwobasyon regilasyon, nou planifye yo kòmanse tretman nan pasyan DMD nan faz III jijman an nan dezyèm mwatye nan 2020. Pwojè nou an gen potansyèl pou vin premye esè faz III nan terapi jèn DMD lè l sèvi avèk yon pwosesis manifakti komèsyal-echèl. Si pwojè a gen siksè, yo atann pou kapasite pwodiksyon sa a ede nou rapidman pote medikaman sa a bay pasyan yo apre apwobasyon regilasyon an."

Distwofi miskilè Duchenne (DMD) se yon maladi jenetik grav karakterize pa koripsyon pwogresis nan misk ak feblès. Sentòm yo anjeneral parèt bonè nan timoun 3-5 ane fin vye granmoun. Maladi sa a afekte sitou ti gason yo. Feblès nan misk ka kòmanse osi bonè ke 3 ane fin vye granmoun, premye afekte misk yo nan ranch yo, basen, kwis ak zepòl, ak Lè sa a, ki afekte misk yo zo nan bra yo, janm yo ak tors. Nan jèn yo, pasyan yo souvan pèdi kapasite yo pou yo mache, epi misk kè ak respiratwa yo afekte, evantyèlman ki mennen nan twò bonè lanmò. DMD se distwofi ki pi komen nan misk nan mond lan, ak DMD ki rive nan 1 nan 3500-5000 nesans vivan.

Premye ti gason DMD k ap resevwa pf-06939926 tretman

Sous imaj: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 se yon viris adeno ki asosye ak recombinante nan rechèch 9 (AIV 9) kapsid ki gen yon vèsyon tronkonik oswa pi kout. jèn dystrophin imen an (mini distrophin) kontwole pa yon pwomotè moun nan misk-espesifik. Paske AAV 9 kapsid gen potansyèl pou vize tisi nan misk, li te chwazi kòm yon konpayi asirans.

Nan 2018, Pfizer te lanse yon faz Ib milti-sant, ouvè-etikèt, ki pa o aza, eskalade dòz etid sou yon sèl perfusion nan venn nan PF-06939926. Objektif etid sa a se pou evalye sekirite ak tolerans PF-06939926. Lòt objektif enkli ekspresyon ak distribisyon nan pwoteyin distwofi miskilè ak evalyasyon an nan fòs nan misk, bon jan kalite, ak fonksyon.

Done yo bay nan reyinyon sa a ASGCT vityèl enkli rezilta yo nan yon etid nan 9 tiyo anbilans ak DMD ki gen laj 6-12 ane (laj mwayèn: 8 ane). Nan 9 pasyan sa yo, 3 te resevwa 1 E 14 vektè genomic / kg pwa kò (vg / kg) (yo konsidere kòm yon dòz ki ba) kòm yon sèl perfusion nan venn nan PF-06939926, epi lòt 6 lòt la te resevwa 3 E 14 vg / kg (yo konsidere yo dwe Dòz ki wo) yon sèl fwa perfusion nan venn.

Rezilta pou sekirite preliminè

Prensipal objektif nan etid la faz Ib te evalye sekirite a ak tolerans nan tij DMD anbilans nan 12 mwa nan tretman PF-06939926. Baze sou done yo nan dat, evènman yo pi komen kontrè sispèk yo dwe ki gen rapò ak PF-06939926 (AE, ki rive nan> 40% nan pasyan) gen ladan vomisman, anvi vomi, diminye apeti, ak lafyèv. Pa gen okenn prèv ki montre pwoteyin anti-distwofi klinikman oswa fonksyon fwa nòmal jan sa defini nan rejim la glikokortikoyid chak jou.

Nan 9 pasyan yo, 3 gwo evènman negatif (SAE) te rapòte nan premye 14 jou apre yo fin pran dòz la, ki te 1 SAE plis pase Pfizer&# {{4 }}; s aktyalizasyon anvan yo. Enpòtan, yo te chak SAE konplètman rezoud ak tout pasyan fè byen pandan dènye vizit la klinik. Premye ka a nan echèk respiratwa egi grav enkli vomit ki pèsistan ki mennen nan dezidratasyon, ki egzije antiemetik nan venn ak sipleman likid. Dezyèm ka SAE a enplike nan aksidan ren grav ak sendwòm emolitik uremik atipik (aHUS) tankou aktivasyon konplemantè, ki egzije pou hemodialisiz ak tretman ekulizumab. Ka ki pi resan nan SAE enplike nan tronbositopèn ak aHUS-tankou konpleman deklanchman, ki egzije transfizyon plakèt ak terapi eculizumab. Baze sou obsèvasyon sekirite pandan pwosesis rechèch la, Pfizer revize pwotokòl rechèch klinik la e li enkli plis sistèm siveyans ak jesyon, ki te ede entèvansyon rapid e remisyon nan twazyèm SAE.

Rezilta ekstremite segondè yo ak eksploratwa

Segondè ekstremite nan syans klinik yo enkli kromatografi likid-mas spèktrometri (LCMS) ki mezire detwofin pwoteyin konsantrasyon ak imunofluoresans a mezire distribisyon nan fib nan misk.

(1) konsantrasyon pwoteyin dystrophin

Nan sante oswa" nòmal" misk, oswa misk san yo pa konnen maladi, konsantrasyon an nan distrofin varye anpil ant echantiyon yo ak moun ki, e gen kounye a pa gen okenn endistri estanda yo defini"&nòmal; nivo. Istorikman, konsantrasyon pwoteyin dystrophin te mezire pa Western Blot. Sepandan, akòz limit yo nan metòd sa a, Pfizer itilize ekspètiz entèn li yo nan quantification pwoteyin nan imunoaffinity spectrometry mas yo devlope yon metòd propriétaires deteksyon ki mezire konsantrasyon miskilè pwoteyin distwofi ak yon ranje lajè dinamik ak Variability ba. Nouvo metòd analiz LCMS sa a se yon metòd analiz anti-peptid ki gen antant-rich anrichifinite likid-imatometrik mas-tandem (IA-LCMS / MS) ki te verifye pa Pfizer nan espès preklinik yo ak tisi moun, epi diskite avèk manje ak dwòg Etazini. Administrasyon (FDA).

Sèvi ak analiz LCMS, konsantrasyon nòmal pwoteyin distrophin yo te etabli konpare pasyan' rezilta final pwen segondè yo. Sa yo" nòmal" nivo referans yo baze sou byopsi nan zo nan 60 timoun' echantiyon yo. Nan esè faz Ib, nouvo rezilta yo nan byopsi nan misk louvri nan biceps nan 3 pasyan nan kòwòt la ba-dòz te montre ke pousantaj an mwayèn nan nòmal pwoteyin Distrofi miskilè nan 2 mwa te {{{{ 13}}}} 0%. Nan kòwòt wo-dòz la, pousantaj an mwayèn nan nòmal pwoteyin distrofi miskilè nan 12 mwa nan 3 pasyan ki gen 12-mwa done yo te 51. 6%. Te gen diferans siyifikatif ant de gwoup yo anvan ak apre tretman (p<, 0. 005 [N= 9] nan 2 mwa, p&l; 0. {{19 }} [N=6] nan 12 mwa). Ogmantasyon nan nivo distwofin obsève nan 2 mwa anjeneral pèsiste nan 12 mwa, ak 5 nan 6 ti gason te montre mikwoskrostral konsantrasyon pwoteyin ant mwa a 2 ak 12 mwa pwen tan Ogmante.

(2) Distribisyon pwoteyin distrofi miskilè yo

Nouvo rezilta ki sòti nan yon byopsi nan misk ouvè nan de nivo dòz biceps lè l sèvi avèk yon platfòm mete ajou dijital, ak analiz lè l sèvi avèk yon nouvo algorithm D 'quantitative ki montre imunofluoresans pwoteyin distwofin eksprime fib nan misk nan distwofin mezi pwopòsyonèl. Pami pasyan 3 nan gwoup dòz la ki ba, pousantaj mwayèn nan fib pozitif te {{{6}}} 5% nan {{4 }} mwa ak 21. {{6}}% nan 1 {{{{{}}} mwa. Pami 6 pasyan ki nan gwoup dòz segondè yo, pousantaj mwayèn nan fib pozitif nan {{4}} mwa te 48. 4%. Nan gwo gwoup dòz la, 3 pasyan ki gen 1 {{6} - mwa done te gen yon pousantaj mwayèn nan fib pozitif nan 1 {{6} mwa nan {{3 }} 0. 6%.

(3) evalyasyon fonksyonèl

Nan etid sa a, se evalyasyon fonksyonèl konsidere kòm eksploratwa, paske kantite pasyan ki te planifye nan etid la louvri-etikèt se ti e gen yon risk nan patipri. Sepandan, rezilta preliminè a nan Polaris Mouvman Fonksyon Evalyasyon Echèl la (NSAA) yo te jwenn pou 6 pasyan ki te swiv pou omwen 1 ane a, nan yo ki 3 pasyan resevwa ba dòz PF- 06939926 ak 3 pasyan yo te resevwa gwo dòz PF-06939926. Malgre ke nòt debaz NSAA istwa natirèl la se varyab, nòt la nan pasyan DMD sou {{1} ane ki gen laj se anjeneral ki estab oswa dekline, ak pousantaj nan pwogresyon ki gen rapò ak laj debaz ak fonksyon. Baz done a Britanik sou Istwa Natirèl (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​rapòte modèl sa a. Konpare ak endepandan nòt ekstèn gwoup kontwòl yo, pasyan nan etid Faz Pfizer Ib te gen yon siyifikatif amelyorasyon fonksyonèl nan nòt NSAA nan nivo debaz la apre yon ane; gwoup endepandan kontwòl ekstèn la te soti nan dènye esè klinik anvan yo ki enplike ti gason DMD yo te espesyalman matche selon laj, pwa ak fonksyon (done espesifik: medyan NSAA nòt la total nan gwoup la plasebo ekstèn diminye pa 4 pwen [N= 61], pandan nòt total nan pasyan Ib nan etap amelyore pa 3. 5 pwen [N= 6], p=0. 003).

Yon dezyèm analiz eksploratwa lè l sèvi avèk MRI te montre ke jigo kontni nan grès nan ti gason ki te resevwa tretman wo-dòz 12 mwa apre tretman diminye. Ti gason ki gen DMD anjeneral montre gradyèl pèt nan kontantilite oswa nan misk mèg ak yo ranplase ak tisi grès ak fib. Nan etid sa a, ti gason nan gwoup tretman wo-dòz la te redwi nivo grès konpare ak gwoup la plasebo ekstèn, sijere ke terapi jèn ka amelyore sante nan fib nan misk ak bon jan kalite sa yo ti gason. Pa te gen okenn diminisyon nan kontni grès nan gwoup la ba-dòz.

Doktè Seng Cheng, Chèf Ofisye Syantifik nan Inite Rechèch Rechèch Maladi Pfizer a, te di: "Ansanm, nou kwè done sa yo sipòte gade nan ki tretman ak 3 E 14 vg / kg nan PF-06939926 ka lakòz ekspresyon nivo potansyèlman ki ka geri ou nan distwofi ti pwoteyin miskilè, ki ka tradwi nan amelyorasyon mezirab nan fonksyon nan misk ak sante nan pasyan DMD. Nou ta renmen tou remèsye tout pasyan, fanmi yo, chèchè, envestigatè, lòt klinisyen yo, ak òganizasyon defans pou èd yo nan pwomouvwa Duchenne distwofi miskilè. Antouzyasm, ekspètiz, ak opinyon nan rechèch nan klinik ak retrèt nan kominote a.