PPARδ agonist seladelpar Faz III siksè klinik!

CymaBay Therapeutics se yon klinik sèn biopharmaceutique konpayi dedye a devlopman nan terapi inovatè pou maladi nan fwa ak maladi kwonik ak bezwen medikal trè non. Dènyèman, konpayi an te anonse rezilta pozitif tèt liy lan nan etid la faz ENHANCE evalye seladelpar nan tretman an kolangit bilyè prensipal (PBC).

Seladelpar se yon agonist pwisan ak selektif peroxisome proliferateur ki aktive nan delta (delta PPAR), ki te montre anti-kolestoz ak efè anti-enflamatwa nan etid klinik sou tretman PBC. Done ki soti nan etid la ENHANCE konfime ke Seladelpar gen yon aparisyon rapid, efikasite siyifikatif, sekirite ak tolerablite byen. Li ka byen vit ak siyifikativman diminye serik alkalin fosfataz (ALP) nivo, gen siyifikatif anti-enflamatwa efè, epi li ka byen vit ak siyifikativman diminye sentòm yo nan gratèl. Rezilta sa yo sipòte potansyèl seladelpar pou vin yon tretman pi bon nan klas ak zouti PBC.

Sujal Shah, CEO ak Prezidan CymaBay Therapeutics, te di: "Nou trè kontan sou sekirite ak efikasite nan seladelpar nan pasyan PBC. Malgre ke etid la ENHANCE te sispann bonè anvan fen peryòd tretman an 52-semèn, semèn yo 12 ak 26 tèt-liy done pasyan an te montre ke Seladelpar gen gwo anti-kolestòz, anti-enflamatwa ak aktivite antipruritic. Rezilta sa yo konfime rezilta nou obsève nan etid ouvè Faz II epi ede ranfòse konfyans nou nan rekòmanse nou an Nan etid faz III PBC, seladelpar te itilize kòm yon nouvo tretman pou adrese bezwen kritik pasyan yo. Nou ta renmen remèsye tout pasyan ak chèchè ki te patisipe nan etid la ranfòse ak kontinye sipòte efò nou yo."

PBC (Sous imaj: Genfit.com)

ENHANCE se yon etid randomize, doub-avèg, medikaman ki kontwole etid mondyal, ki enskri yon total de 265 pasyan ki gen PBC ki gen ase repons a ursodeoxycholic asid (UDCA) (apre tretman pou omwen 12 mwa, serik alkalin Phosphatase nivo [ALP] ≥ 1.67 x limit anwo nan nòmal [ULN]) oswa pòv tolerans UDAC. Nan etid la, pasyan PBC sa yo te plase owaza pou yo te resevwa plasebo, 5mg seladelpar, 10mg seladelpar, oralman yon fwa pa jou. Endikatè a rezilta prensipal nan etid la se pwopòsyon an nan sekouris, ki se defini kòm: apre 52 semèn nan tretman, pasyan ki gen ALP nivo G lt; 1.67 x ULN ak yon diminisyon nan ≥15% nan nivo debaz ak nivo bilirubin nòmal total.

Depi etid la te sispann bonè epi kantite pasyan ki rive nan pwen tan 52-semèn te piti, endikatè a rezilta prensipal te revize nan pwen nan tan 3-mwa anvan baz done a te fèmen, ak 167 nan 265 pasyan yo te rive nan pwen sa a tan. . Yon analiz kle adisyonèl konpare pousantaj nòmalizasyon ALP a ak chay pruritus la jan li evalye pa Echèl Rating nimerik la (NRS); sa yo te ajiste tou nan pwen tan 3-mwa. Nan debaz la, mwayèn ALP nivo yo nan gwoup plasebo a, 5mg gwoup ak 10mg gwoup yo te 293, 290, ak 291 IU / L, respektivman. Dapre NRS (0-10) nòt pruritus nan egzamen debaz la ≥4 pwen, anviwon 30% pasyan yo gen pruritus modere ak grav. Karakteristik debaz yo te balanse nan mitan twa gwoup yo, ki reprezante gwo risk pou popilasyon popilasyon PBC.

Rezilta yo te montre ke seladelpar te rive nan endis prensipal rezilta konpoze epi li te trè estatistik enpòtan: apre 3 mwa nan tretman, 78.2% nan pasyan yo nan gwoup la 10 mg (n=55) ak 57.1% nan pasyan yo nan gwoup la 5 mg (n).=56) reyalize Rezilta prensipal konpoze a te sèlman 12.5% ​​(p&l=0.0001) nan gwoup plasebo (n=56). Nan pasyan trete ak seladelpar, yo te yon rapid, dòz-depandan diminye nan ALP osi bonè ke yon mwa, ak diminye an mwayèn nan gwoup la 10 mg (n=78), 5 mg gwoup (n=78), ak gwoup plasebo. (n=78) Yo se 38%, 30%, ak 2% respektivman. Te efè a anti-kolestatik nan seladelpar plis konfime. 27.3% nan pasyan ki nan gwoup la 10 mg te normalize nivo ALP nan 3 mwa, konpare ak 0% nan gwoup la plasebo (p<: 0.0001). Nan 6 mwa, ekstremite sa yo te montre yon modèl ki sanble, men mwens pasyan yo te rive nan pwen sa a nan etid la.

Nan pasyan ki gen NRS ≥ 4, seladelpar tou te montre yon siyifikatif, dòz-depandan rediksyon nan gratèl apre sèlman 3 mwa nan tretman konpare ak plasebo. NRS pruritus nan gwoup 10 mg te redwi pa yon mwayèn de 3.2 pwen de baz, pandan gwoup plasebo te gen yon mwayèn rediksyon de 1.6 pwen (p&l; 0.05).

Nan 3 mwa nan tretman, seladelpar tou te montre fò aktivite anti-enflamatwa. Mwayèn alanin aminotransferaz (ALT) nan gwoup 10 mg te redwi pa 17%, konpare ak 3% nan gwoup plasebo (p< 0.05).="" efè="" tretman="" seladelpar="" sou="" γ-glutamiltransferaz="" (ggt)="" te="" trè="" enpòtan="" tou,="" avèk="" yon="" diminisyon="" de="" 36%="" nan="" gwoup="" 10="" mg="" ak="" 7%="" nan="" gwoup="" plasebo="" (p&l:="">

Bilirubin total rete stab nan tout 3 gwoup yo. Nan etid la, seladelpar gen bon sekirite ak tolerans. Evènman negatif yo te menm jan an nan gwoup seladelpar la ak nan gwoup plasebo a. Pa gen elevasyon ALT ALT ≥3.

Estrikti molekilè nan seladelpar (sous foto: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, yon pwofesè nan Massachusetts Enstiti Teknoloji Sidwès Sant Medikal la kòmantè: "gratèl se yon sentòm twoublan nan PBC, ak otan 70% nan pasyan yo te fè eksperyans sa a sentòm. Pou pasyan ki gen gratèl modere ak grav, enpak negatif li yo sou bon jan kalite nan lavi enpòtan. Nan sa a mete done kontwole, efè a nan seladelpar nan diminye pruritus te bay benefis klinikman siyifikatif nan yon gwo kantite pasyan yo, ki te te pote soti nan lòt byen kontwole pasyan mondyal PBC twò lwen. Li pa te konfime nan etid la. Kòm pa gen okenn tretman rekonèt pou prurest kolestatik, seladelpar gen potansyèl la yo vin yon zouti tretman zouti pou pasyan PBC."

Pwofesè Gideon Hirschfield, MD, Inivèsite Toronto, te di: “Rezilta etid sa a enteresan epi fè pasyan PBC santi yo optimis. Done etid sa a montre seladelpar la san danje epi yo ka tolere li, epi efikasite li montre ke Seladelpar gen potansyèl pou vin pi bon nan klas pami pasyan PBC yo. Pi bon opsyon tretman an. Nan endistri medikal la, eksperyans Seladelpar te rive nan yon nivo trè wo. Mwen kwè ke chèchè ak pasyan yo ap kontinye sipòte efò yo nan lavni CymaBay a fè zouti sa a zouti ki ka geri finalman disponib nan PBC k ap viv toupatou pasyan yo."

Kalangit primè bilyèr (PBS) se yon maladi grav, iminitè iminitè ki menase lavi. Li karakterize pa enfliyanse koule kòlè (kolestèz) ak akimilasyon asid bilè toksik. Akonpaye pa enflamasyon ak destriksyon kanal kòlè intrahepatik yo, li ka devlope an fibwoz, siwoz ak ensifizans fwa. Lòt sentòm klinik PBC gen ladan fatig ak gratèl, ki ka trè enfimite nan kèk pasyan yo. PBC se sitou yon maladi fanm: 1 nan chak 1,000 fanm ki gen plis pase 40 gen PBC.

Seladelpar se yon pisan, selektif, oral agonist PPARδ, ki se ke yo te devlope nan trete maladi fwa PBC ak ki pa Peye-alkòl steatohepatitis (NASH). Pou PBC, seladelpar te jwenn deziyasyon òfelen dwòg nan men US FDA ak Inyon Ewopeyen EMA. Anplis de sa, seladelpar pou tretman PBC tou te jwenn FDA' s Dwòg Deziyasyon Rétro (BTD) ak EMA' s Deziyasyon Priyorite a (PRIME).