Chèchè yo te devlope yon nouvo jenerasyon BCR-ABL inhibiteurs kinase ki simonte rezistans Imatinib

Liu Qingsong, yon chèchè nan Enstiti pou Sante ak Teknoloji Medikal, Hefei Research Institute, Chinwa Akademi Syans, te fè nouvo pwogrè nan tretman pou lesemi kwonik myelogenous (CML) epi devlope yon nouvo jenerasyon BRC-ABL kinaz inhibitor ki ka simonte mitasyon rezistans miltip nan imatinib CHMFL-48, rezilta rechèch ki gen rapò yo te pibliye sou entènèt nan Ewopeyen Journal of famakoloji.

Lesemi myelogenous kwonik se yon timè malfezan mwèl zo ematopoyetik selil tij, ki konte pou apeprè 15% nan nouvo-aparisyon lesemi nan granmoun. Jèn nan fizyon BCR-ABL se faktè prensipal la ki mennen nan CML, kidonk li te lajman etidye kòm yon sib dwòg. Kòm premye inibitè BCR-ABL apwouve pou maketing, imatinib te avèk siksè itilize nan tretman an premye liy nan CML. Sepandan, etid yo te montre ke ak tan nan medikaman pwolonje, li se inevitab ke pral gen yon dezyèm fwa akòz sib la nan klinik la. Rezistans dwòg ki te koze pa mitasyon. Malgre ke dezyèm liy dwòg tankou dasatinib ka simonte kèk mitasyon rezistans, yo pa ka simonte mitasyon T315I nan pòtay BCR-ABL la. Malgre ke twazyèm-liy panatinib dwòg la ka simonte mitasyon T315I a, li ogmante risk tromboembolism venn, tansyon wo atè, ak oklizyon grav atè, limite aplikasyon klinik li yo. Se poutèt sa, devlopman nan yon inibitè BCR-ABL ki ka simonte mitasyon rezistans miltip nan imatinib e li gen bon sekirite gen enpòtan valè klinik.

Chèchè yo te itilize òdinatè-ede konsepsyon dwòg ak devlope yon trè aktif ti molekil CHMFL-48 nan estrikti optimize. Pwoteyin ak syans nivo selil yo te montre ke CHMFL-48 ka efektivman anpeche sovaz-kalite BCR-ABL (wt) kinaz ak yon seri de mitasyon imatinib ki reziste, ki gen ladan T315I, F317L, E255K, Y253F ak M351T. Nan deteksyon nan BCR-ABL sovaj-kalite ak BCR-ABL selil mutant wout siyal, li te jwenn ke CHMFL-48 ka siyifikativman anpeche otofosforilasyon nan BCR-ABL ak en wout li yo siyal, tankou STAT5 ak CRKL; epi bloke sik selil la nan Nan faz G0-G1, apoptoz selil la pwovoke. In vivo eksperyans farmakodinamik montre ke CHMFL-48 ka siyifikativman anpeche kwasans lan nan timè lar transplantasyon konstwi pa selil K562 nan yon dòz 25 mg / kg / jou, ak to timè anpèchman (TGI) ka rive jwenn 100%. Modèl sourit konstwi pa p210-T315I selil BaF3 yo te montre tou yon bon efè anti-timè. Nan yon dòz 100 mg / kg / jou, to timè-anpèchman an ka rive jwenn 48%.