US FDA Akòde Novartis STAMP Inibitè Asciminib 2 Kalifikasyon Dwòg zouti!

Novartis dènyèman te anonse ke US Manje ak Administrasyon Dwòg (FDA) te akòde asciminib dwòg antikanse vize (ABL001) ak de kalifikasyon dwòg zouti (BTD): (1) Pou tretman an, omwen de yo te deja resevwa Tyrosine kinase inibitè ( TKI) tretman, Philadelphia kwomozòm-pozitif kwonik lesemi myelogenous (Ph + CML-CP) pasyan granmoun; (2) pou tretman Ph + CML-CP granmoun pasyan ki gen mitasyon T315I.

Malgre ke tretman nan lesemi kwonik myelogenous (CML) te fè gwo pwogrè nan deseni ki sot pase yo kèk, kèk pasyan ki te trete gen difikilte pou reyalize objektif tretman akòz rezistans dwòg ak entolerans. Avèk kèk opsyon tretman ki rete, pasyan ki nan pòs-swen ka nan risk pou yo pwogresyon.

Asciminib se yon inibitè STAMP, ki te deja akòde Fast Track Status (FTD) pa FDA Ameriken an. Dwòg la se yon dwòg ki espesyalman vize pòch myristoyl (STAMP) nan pwoteyin BCR-ABL1, ki fèmen BCR-ABL1 nan yon konfòmasyon inaktif. Dwòg konpetitif kounye a sou mache a yo konbine avèk sit la obligatwa ATP nan pwoteyin BCR-ABL1 la. Asciminib aji pa aji sou yon lòt pati nan kinaz la, pòch myristoyl ABL la.

Kòm yon inibitè STAMP, asciminib ka simonte mitasyon nan sit la obligatwa ATP nan BCR-ABL1, ki ka ede rezoud rezistans TKI nan tretman pita nan CML epi yo ka rezoud aktivite koupe-sib, kidonk amelyore pronostik la nan pasyan yo. Kounye a, Novartis ap fè yon kantite esè klinik pou evalye asciminib pou pasyan CML ki te resevwa terapi miltip, osi byen ke lòt TKIs pou tretman pasyan ki fèk dyagnostike CML.

FDA a akòde asciminib BTD ki baze sou: (1) Rezilta yo nan etid la Faz III ASCEMBL, ki te te pote soti nan pasyan granmoun ak Ph + CML-CP ki rezistan oswa entolerans nan omwen 2 TKIs. Asciminib ak Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, pwodwi Pfizer) yo te konpare; (2) rezilta yo nan yon faz faz mwen etid la, etid la enskri Ph + pasyan CML, kèk nan yo pote mitasyon an T315I.

Rezilta ki soti nan de etid sa yo te anonse nan reyinyon anyèl 2020 Sosyete Ameriken ematoloji (ASH). Novartis plan yo soumèt yon aplikasyon maketing pou asciminib nan pwemye mwatye nan 2021, pou revizyon anba FDA nkoloji sant la nan tan reyèl pwojè nkoloji revizyon nkoloji.

Estrikti chimik Asciminib (sous foto: medchemexpress.cn)

Nan dènye ane yo, tretman CML te fè pwogrè. Klinisyen yo ka chwazi pami kèk TKI lè y ap trete Ph + pasyan CML, ki gen ladan Novle Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) ak Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Pifò pasyan k ap resevwa terapi dwòg yo toujou vivan apre 10 zan, men yo toujou nan risk pou yo pwogresyon maladi.

Malgre ke pasyan ki rezistan nan tretman inisyal la ka chanje nan yon lòt TKI (sa vle di, sekans terapi TKI), anpil terapi apwouve sib menm ATP obligatwa sit la sou ABL1 kinaz la. Resanblans ki genyen ant terapi sa yo vle di ke mitasyon nan yon sèl rejyon nan kinaz la ka rann anpil dwòg efikas. Nan lòt mo, sekans tretman TKI ka asosye avèk ogmante rezistans dwòg ak entolerans.

Faz 3 ASCEMBL etid la te pote soti nan Ph + CML-CP pasyan ki te rezistan oswa entolerans nan omwen de TKIs. Nan etid la, 233 pasyan yo te asiyen owaza pou resevwa asciminib (40 mg de fwa chak jou, n=157) oswa Bosulif (500 mg yon fwa chak jou, n=76).

Done yo te montre ke etid la te rive nan pwen final prensipal la: nan semèn 24th tretman an, konpare ak gwoup Bosulif, pi gwo pousantaj repons molekilè (MMR) nan gwoup asciminib la te prèske double (25.5% vs 13.2%; tou de bra p=0.029). Anplis de sa, nan semèn nan 24th nan tretman, to a repons sitojenetik konplè te pi wo nan gwoup la asciminib konpare ak gwoup la Bosulif (CCyR: 40.8% vs 24.2%), ak gwo twou san fon pousantaj la repons molekilè (DMR) te pi wo: 10.8% an gwoup la asciminib, 8.9% nan pasyan reyalize MR4 ak MR4.5, konpare ak 5.3% ak 1.3% nan gwoup la Bosulif.

Ensidans la nan evènman negatif klas 3 (AE) nan gwoup la asciminib ak gwoup Bosulif te 50.6% ak 60.5%, respektivman. Nan gwoup la asciminib, pwopòsyonèl nan pasyan ki sispann tretman akòz evènman negatif te 5.8%, konpare ak 21.1% nan gwoup la Bosulif. Menm jan an tou, frekans nan evènman negatif ki egzije entèripsyon dòz ak / oswa ajisteman dòz nan gwoup la asciminib te pi ba pase Bosulif (37.8% vs 60.5%). Nan fen ASH done reyinyon anyèl la, yon pwopòsyon ki pi wo nan pasyan nan gwoup la asciminib konpare ak gwoup la Bosulif yo te toujou resevwa tretman (61.8% vs 30.3%).

Evènman negatif ki pi komen nan klas ≥3 (ensidans> 10%) nan gwoup asciminib la te thrombocytopenia (17.3%) ak netropeni (14.7%), pandan ke gwoup Bosulif la te elve alanine aminotransferaz (ALT) (14.5%), netropeni (11,8%) ak dyare (10,5%). De pasyan (1.3%) nan gwoup asciminib la (konjesyon serebral isk ak anboli atè) te mouri; an gwoup la Bosulif, yon sèl (1.3%) pasyan (nan chòk septik) te mouri. Evènman negatif ki pi komen yo (tout klas; ≥20%): tronbositopeni (28.8%) ak netropeni (21.8%) nan gwoup asciminib, dyare (71.1%) ak kè plen (46.1%) nan gwoup Bosulif, Elevasyon ALT (27.6 %), vomisman (26.3%), gratèl po (23.7%), elve aspartat aminotransferaz (21.1%), netropeni (21.1%) ak tronbositopeni (18.4%).