Selil Rechèch: Devlope yon nouvo jenerasyon segondè-efikasite, ki ba-toksisite timè-restriksyon IL-15 prodrugs

Selil Rechèch pibliye sou entènèt yon papye rechèch timè-kondisyonèl IL-15 pro-sitokin reyaktive anti-timè iminite ak toksisite limite, ki te konplete pa Peng Hua, yon chèchè nan Enstiti a nan byofizik, Chinwa Akademi nan Syans, ak Fu Yangxin, yon pwofesè nan University of Texas Southwestern Medical Center. Rechèch ak devlopman nan yon nouvo jenerasyon segondè-efikasite, ki ba-toksisite timè-restriksyon IL-15 prodrugs.

Koulye a, pifò iminoterapi timè konsantre sou bloke siyal imunosupresyon oswa aktive siyal imunostimulatwa. Sepandan, toksisite ki gen rapò ak tretman grav ak move kontwòl timè ki te koze pa distribisyon ki pa timè vize limite aplikasyon klinik imunoterapi. IL-2 se yon sitokin pleyotropik ki ka elaji selil T ak selil NK. IL-2 kapab tou aktive selil T imunosupresif (selil regilasyon T, Treg), pwovoke lanmò efektè selil T (Aktivasyon lanmò selil induit, AICD), ankouraje vaskil selil andotelyèl, ak pwodwi efè segondè grav, kidonk li pa te aplike nan klinik. Konpare ak IL-2, IL-15 gen avantaj sa yo nan tretman timè: IL-15 ka evite lanmò selil deklanchman-pwovoke ak pwovoke pwodiksyon an ak pwopagasyon eta-fiks nan pi long-te viv selil T memwa; IL-15 pa pral elaji Ogmante selil Treg; IL-15 pa aji sou selil vaskilè andotelyèl lakòz efè segondè sistemik. Se poutèt sa, IL-15 se kounye a yon sitokin iminoterapi potansyèl timè. Sepandan, IL-15 reseptè yo lajman eksprime nan tisi periferik, ak IL-15 administrasyon piki ka lakòz efè segondè toksik ak limite efè a ki ka geri nan timè. Ki baze sou aktivite imunomodulatwa IL-15, chèchè yo te fèt yon trè efikas ak ba-toksik anti-timè prodrug-pro-IL-15 la pou premye fwa. Chèchè yo te konekte domèn siplemantè IL-15Rβ a N-tèminal IL-15 atravè yon polipèptid substra nan matris metal proteaz-14 (ki trè eksprime nan tisi timè ak ba nan tisi nòmal) pou revèsibilite. Pou bloke aktivite IL-15. Pro-IL-15 se nan yon eta fèmen sou periferik la pou fè pou evite liberasyon an nan aktivite ak lakòz toksisite; lè dwòg la antre nan tisi timè a, metaloproteinaz-14 ki trè eksprime nan timè a dijere ak fann segman peptide konekte a, degaje aktivite IL-15, ak aktive reyaksyon anti-timè iminite.

Pro-IL-15 diminye toksisite sistemik pa bloke deklanchman an ak ekspansyon nan selil NK periferik ak selil T, men konsève kapasite efikas anti-timè. Efè anti-timè nan Pro-IL-15 depann sou selil CD8+ T yo ak molekil efektè IFN-γ natirèlman prezan nan timè a. Tretman Pro-IL-15 siyifikativman ogmante selil souch tankou TCF1+Tim-3-CD8+ selil T nan tisi timè, epi li ede simonte tolerans iminitè blokaj pòs (ICB). Anplis de sa, nan" frèt" modèl timè ki gen mwens enfiltrasyon selil iminitè tankou TUBO, pro-IL-15 konbine avèk tirozin kinaz inhibitor (TKI) terapi vize pwodui yon efè sinèrjetik anti-timè ki ka geri, ki endike ke pro-IL-15 Ede simonte rezistans nan terapi vize. Rechèch sa a pral rezoud pwoblèm nan nan gwo efè toksik ak segondè rankontre nan aplikasyon klinik nan sitokin, e li gen siyifikasyon enpòtan k ap gide pou simonte pòs iminitè bloke tolerans tretman ak amelyore efikasite nan dwòg vize.