Syans Sub-Journal: Defèt rezistans dwòg ak detwi selil kansè!

Kansè nan tete, nimewo yon sèl asasen sante pou fanm, klase an premye nan mitan fanm nan mond lan an tèm de morbidite ak mòtalite. Pami pasyan kansè nan tete, apeprè 75% soufri nan kansè nan tete estwojèn alfa (ERα) pozitif. Sa a ki kalite kansè se kounye a iremedyabl. Menm si terapi andokrinyen te disponib pou redwi repetition li ak mòtalite, toujou gen kèk selil timè ki gen yon chans pou yo siviv, ki mennen nan Aparisyon nan nouvo oswa akeri rezistans dwòg nan timè prensipal la ak pwovoke kansè metastatik.

Koulye a, tretman pou kansè nan tete dwòg ki reziste ERα-pozitif se toujou defi prensipal la nan klinik, ak pifò pasyan ki gen kansè metastatik pral rplonje nan lespas 7 zan. An menm tan an, pi fò nan imunoterapi li yo san siksè. Se poutèt sa, nan absans tretman altènatif, kansè nan tete metastatik ERα-pozitif se toujou yon bezwen medikal ki pa satisfè.

Dènyèman, rechèch tretman nan klinik nan kansè nan tete metastatik ERα-pozitif te fè pwogrè siyifikatif nouvo. Yon ekip rechèch ki soti nan University of Illinois nan Urbana-Champaign pibliye yon nouvo etid nan Syans Medsin Translational. Obligatwa reseptè estwojèn pou amelyore chemen siyal yon-UPR nan selil kansè yo, kidonk asire ke dwòg anti-kansè yo gen plis chans pou yo touye selil kansè yo. Dwòg sa a pa ka sèlman byen vit elimine 95% -100% nan selil kansè yo, men tou anpeche selil kansè yo devlope rezistans dwòg ak anpeche repetition kansè a.

Premye a tout, etid sa a fè yon tès in vitro sou ErSO. Rezilta tès yo montre ke ErSO ka aktive repons pwoteyin ki ap depliye a (a-UPR) nan vitro, epi pwovoke nekwoz rapid ak selektif nan selil kansè nan tete ERα-pozitif.

Imedyatman, chèchè yo te fè eksperyans vivo sou ErSO nan plizyè modèl pre-klinik orthotopic ak metastatik sourit ki pote xenografts nan diferan liy selil kansè nan tete imen oswa timè tete ki soti nan pasyan an. Rezilta tès yo montre ke ErSO gen yon efè enpòtan sou gwo timè (~ 300-400mm3). ErSO administre yon fwa pa jou (oral, 40mg / kg, pou 21 jou). To rediksyon timè a nan tout ka depase 90%, ak 6 sourit Kat nan yo pa te gen okenn timè detekte. Etid yo dòz varyab yo te montre ke ak ErSO yon fwa chak semèn nan venn oswa oral, nan dòz la pi wo, timè a konplètman regressed.

Chèchè yo te teste tou kapasite ErSO pou pwovoke retou annaryè nan timè ERα mutan. Yo te itilize luciferase pou transfekte T47D ak MCF-7 selil kansè nan tete ki gen mitasyon Y537S oswa D538G nan sourit, epi yo te divize sourit yo nan modèl TYS-, TDG-, MYS- ak MDG-. Apre 7-14 jou rechèch, done konplè ki soti nan kat modèl timè xenografi sourit te montre ke 38 nan 39 timè te retounen nan plis pase 95%, ak 18 nan yo te retounen nan yon nivo endeslabl.

Apre sa, chèchè yo te evalye si ErSO te lakòz yon repons ki dire lontan nan modèl TYS-sourit la. Rezilta tès yo te montre ke nan lespas 6 mwa apre yo fin tretman an ErSO sispann, okenn nan sourit yo te gen repetition timè. Apre sourit yo te resevwa dòz la suboptimal nan ErSO, timè yo te montre retou annaryè prèske konplè, pandan y ap timè yo regrown yo te toujou konplètman sansib a sik la dezyèm nan tretman ErSO. 16 nan 17 timè renouvlab yo rezoud plis pase 95%. Onz te ta vle chanje koulè yo dwe detektab.

Pou evalye efikasite ErSO sou etewojèn, mutan ERα timè tete imen, chèchè yo te itilize yon modèl òmòn-endepandan PDX ki rele ST941 / HI. Modèl PDX la pote mitasyon ERαY537S e li se yon timè ki ba eksprime ERα-pozitif. Apre 14 jou nan tretman oral ErSO, ST941 / HI timè tout rezoud, ak 6 soti nan 10 sourit pa t 'detekte repetition timè menm 30 jou apre yo fin sispann tretman an.

Depi timè ki gaye nan lòt pati nan kò a responsab pou lanmò pifò pasyan kansè nan tete, etid sa a eksplore tou kapasite ErSO pou detwi timè nan pi gwo sit metastatik yo. Chèchè yo te obsève nan yon sourit ak metastaz nan poumon vaste ki te koze pa piki venn ke, oral ErSO chak jou, tretman pou 7 jou, timè a nan sourit yo konplètman konmanse bese, e pa gen repetition apre 4 mwa. An menm tan an, tretman ErSO tou konplètman rezoud zo yo gwo ak zo bwa tèt timè metastatik nan de ke venn-sou fòm piki sourit ksenograft. Sa montre ke terapi ErSO ka redwi anpil chay kansè metastaz la.

Nouvo ti molekil ErSO dwòg nan etid sa a pa ka sèlman pwovoke retou annaryè timè, anpeche repetition kansè ak metastaz, men tou anpeche Aparisyon nan rezistans dwòg timè. Nan etid sa a, nan plis pase 100 sourit trete ak ErSO, chèchè yo pa t 'obsève ErSO ki reziste timè. Menm si gen yon repetition, timè a frekan se toujou konplètman sansib a ErSO retrè. Konpare ak terapi inibitè anti-kansè, ti molekil ErSO ka pwovoke regresyon timè tete pa overactivating wout pwoteksyon selil timè, ki ka dekri kòm yon mak nouvo estrateji anti-kansè, ki pral bay yon nouvo pèspektiv rechèch pou tretman kansè ak objektif li te ye. . .